Dordaviprone 获得 FDA 加速批准：罕见且侵袭性脑肿瘤的突破性进展

Jazz制药公司在神经肿瘤学领域取得了重要里程碑，FDA加速批准Modeyso™ (dordaviprone)，这是首个也是唯一获批用于复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的治疗药物。这种极为罕见的脑肿瘤主要影响儿童和青少年，在美国每年诊断约2000例。

临床疗效数据显示患者有意义的反应

FDA的决定基于对五项临床研究中50例复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤患者的全面疗效分析。采用盲法独立中心评审 (BICR) 和神经肿瘤反应评估标准 (RANO) 2.0，dordaviprone的总体反应率 (ORR) 为22%。在对治疗有反应的患者中，中位反应持续时间达到10.3个月，73%的患者维持反应至少六个月，27%的患者持续获益至少12个月。

满足紧迫的未满足医疗需求

在此之前，H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤没有有效的全身治疗方案。该疾病进展迅速，诊断后中位生存期约为一年，经过初次治疗后进展，生存期少于六个月。Modeyso通过提供一种每周口服的靶向治疗，填补了这一关键空白。

“这对于多年来没有可行治疗方案的患者及其家庭来说，是一个变革性的时刻，”Jazz制药公司旗下Chimerix的首席科学官Joshua E. Allen博士表示。“Dordaviprone是专门根据这种肿瘤的基础生物学设计的，为这一群体开辟了新的干预途径，过去他们的选择非常有限。”

作用机制与药物开发

Dordaviprone作为线粒体酪蛋白酶P (ClpP)的蛋白酶激活剂，同时抑制多巴胺D2受体 (DRD2)。在实验室研究中，该化合物激活整合应激反应，诱导细胞凋亡，并改变线粒体代谢，最终在H3 K27M突变弥漫性胶质瘤细胞中恢复组蛋白H3 K27三甲基化。这一靶向机制使Modeyso区别于传统治疗这种侵袭性肿瘤的方法。

安全性概况及重要注意事项

安全性数据来自四项开放标签临床研究中376名成人和儿童胶质瘤患者。严重不良反应发生在33%的患者中。其中最常见的严重不良事件包括脑积水 (5%)、呕吐 (4.3%)、头痛 (3.2%)、癫痫发作 (2.4%) 和肌肉无力 (2.1%)。

总体最常见的不良反应包括疲劳 (34%)、头痛 (32%)、呕吐 (24%)、恶心 (24%) 和肌肉骨骼疼痛 (20%)。此外，dordaviprone会引起浓度依赖性的QTc间期延长，需要进行心电图监测和慎重选择患者。孕妇禁用本药，治疗期间及治疗后一个月内需采取有效避孕措施。

商业化路径与未来试验

Modeyso预计将在未来几周内上市。此次加速批准的前提是验证和描述在Phase 3 ACTION确认性试验中dordaviprone的临床获益，该试验评估在放疗后新诊断的H3 K27M突变弥漫性胶质瘤患者中的安全性和疗效。

该药最初由Chimerix开发，后于2025年4月被Jazz制药收购。值得注意的是，dordaviprone目前在全球其他地区尚未获批，这使得此次美国的批准成为全球患者的一个重要里程碑。

临床展望

Dana-Farber癌症研究所神经肿瘤中心主任兼哈佛医学院神经学教授Patrick Wen博士强调：“这是我们首次拥有一款专为复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤设计的FDA批准疗法。虽然许多患者的预后仍然具有挑战性，但dordaviprone带来的客观反应，包括一些病例的持久获益，代表了一个重要的进步，改变了患者和家庭在诊断后可以期待的治疗前景。”