Прорив у лікуванні МПН: новий моноклональний антитіло, що націлене на CALR, демонструє обіцянки для мієлопроліферативних захворювань

Клінічна проблема та наукове відкриття

Мейлопроліферативні новоутворення становлять значне клінічне навантаження, уражаючи приблизно 200 000 пацієнтів лише у Сполучених Штатах. Серед цих захворювань особливо складними є мієлофіброз і есенціальна тромбоцитемія через їхню складну патофізіологію. Ключовим чинником прогресії захворювання у цих злоякісних новоутвореннях є мутації мутантного калретикулину (CALR), які зустрічаються приблизно у 25-35% уражених пацієнтів. Виявлення цієї генетичної зміни відкриває нові можливості для цілеспрямованої терапії.

Відповідаючи на цю невирішену медичну потребу, команда дослідників Incyte розробила INCA033989 — досліджуваний моноклональний антитіл, спеціально створений для цілеспрямованого впливу на мутантний CALR. Ця сполука є відходом від традиційних підходів, оскільки вона безпосередньо впливає на онкогенний механізм, а не лише на сигнальні каскади знизу.

Механізм дії та доклінічні докази

Механізм дії INCA033989 відрізняє його від існуючих терапевтичних варіантів. Антитіло має високу афінність до мутантного CALR і вибірково пригнічує онкогенну трансформацію у клітинах, що експресують цей аномальний білок. Важливо, що терапевтичний підхід демонструє вражаючу вибірковість: INCA033989 антагонізує сигнали JAK/STAT виключно у клітинах з мутацією CALR, не порушуючи нормальну функцію клітин. Це точне цілеспрямоване вплив дозволяє переважно знищувати злоякісні клітини, не пошкоджуючи здорову тканину — критичний аспект для безпеки та переносимості пацієнтів.

Доклінічні дослідження свідчать, що INCA033989 може кардинально змінити хід захворювання, зменшуючи кількість мутантних алелів CALR, що робить його потенційно трансформуючою терапевтичною стратегією для мієлофіброзу та есенціальної тромбоцитемії.

Досягнення важливого етапу та подальший клінічний шлях

Дослідження отримало значне визнання на 64-ій щорічній зустрічі Американського товариства гематології, що відбулася у грудні 2022 року, де його обрали одним із шести пленарних доповідей — підкреслюючи оцінку його значущості науковою спільнотою. Лідерство Incyte підтвердило, що INCA033989 буде переходити до клінічних випробувань, починаючи з 2023 року, що є важливим етапом від доклінічної валідації до тестування на людях.

Цей розвиток відображає ширше зобов’язання Incyte щодо боротьби з мейлопроліферативними захворюваннями через програму LIMBER (Leadership In MPNs and GVHD BEyond Ruxolitinib), яка включає кілька терапевтичних стратегій, зокрема нові монотерапевтичні підходи та комбінаційні режими, що націлені на додаткові шляхи, такі як PI3Kδ, BET і ALK2.

Наслідки для догляду за пацієнтами

За словами клінічних експертів, вибірковість і механізм дії INCA033989 забезпечують сильну наукову обґрунтованість для подальших досліджень. Підхід вирішує фундаментальну потребу у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань — розробляти терапії, що спеціально націлені на мутації, що спричиняють захворювання, при цьому зберігаючи прийнятний профіль безпеки. Для пацієнтів з мейлопроліферативними новоутвореннями з мутацією CALR це досягнення є значним розширенням доступних варіантів лікування та потенційно новим стандартом підходу до терапії.