**Multi-Targeted Therapeutic AXA1665 Melangkah ke Pengembangan Fase 2 untuk Mengelola Encephalopathy Hati Recurrent**

Axcella, perusahaan biotech tahap klinis yang mengembangkan modulator metabolik endogen (EMM) komposisi, telah mengambil langkah penting dengan mengaktifkan situs uji coba awal dan memulai perekrutan pasien untuk penyelidikan EMMPOWER. Studi Fase 2 yang didistribusikan secara global ini mewakili pendekatan komprehensif untuk mengatasi encephalopathy hati overt (OHE), komplikasi serius yang mempengaruhi individu dengan sirosis.

**Memahami Tantangan Klinis**

Encephalopathy hati muncul sebagai salah satu komplikasi paling melemahkan dari sirosis, yang ditandai oleh ketidakseimbangan asam amino, penumpukan amonia, dan kerusakan otot progresif yang secara kolektif mengganggu fungsi kognitif dan neurologis. Bentuk overt—OHE—menunjukkan sebagai disfungsi neurologis yang dapat diamati secara klinis tanpa memerlukan pengujian khusus. Selain penderitaan individu, OHE menghasilkan biaya perawatan kesehatan yang substansial dan merupakan faktor utama morbiditas dan mortalitas pada populasi sirosis. Pendekatan standar saat ini tetap terbatas, dengan terapi yang ada terutama menargetkan metabolisme amonia saja, meninggalkan kesenjangan terapeutik yang signifikan.

**Kerangka Uji Coba EMMPOWER**

Produk investigasi Axcella AXA1665 terdiri dari komposisi asam amino delapan komponen yang dirancang untuk mempengaruhi secara bersamaan beberapa jalur metabolik di seluruh sistem organ yang saling terkait—hati, otot, dan mikrobiota usus. Uji coba EMMPOWER akan mengevaluasi strategi multi-target ini melalui desain acak, double-blind, dan terkendali plasebo di lebih dari 70 situs klinis internasional.

Penelitian ini akan merekrut sekitar 150 pasien dengan episode OHE sebelumnya yang terdokumentasi dan gangguan neurokognitif yang ada sambil mempertahankan terapi laktulosa secara bersamaan, dengan atau tanpa stratifikasi rifaximin. Peserta akan menerima 53,8 gram AXA1665 setiap hari atau plasebo yang disesuaikan kalori yang diberikan dalam tiga dosis terbagi selama periode pengobatan 24 minggu, diikuti oleh empat minggu pemantauan keamanan.

**Desain Uji Coba dan Endpoints**

Ukuran efektivitas utama berfokus pada proporsi pasien yang mencapai peningkatan ≥2 poin pada skor encephalopathy hati psikometrik (PHES) setelah periode pengobatan. Penilaian sekunder akan melacak kejadian OHE yang terobosan, waktu hingga dekompensasi neurologis pertama yang memerlukan rawat inap, dan metrik fungsional termasuk indeks kelemahan hati. Evaluasi tambahan meliputi konsentrasi amonia sirkulasi, normalisasi profil asam amino, dan pengurangan marker inflamasi.

**Rasional Mekanis**

Investigasi klinis sebelumnya telah menempatkan AXA1665 sebagai senyawa dengan potensi terapeutik multifaset. Studi fase awal menunjukkan peningkatan dalam pembersihan amonia, penyeimbangan ulang asam amino, pelestarian fungsi otot, dan kinerja neurokognitif. Dengan menargetkan beberapa mekanisme patogen secara bersamaan daripada hanya mengurangi amonia, program EMMPOWER bertujuan untuk menentukan apakah platform ini dapat secara fungsional mengatur ulang abnormalitas biokimia yang mendasari patofisiologi OHE.

Dr. Andres Duarte-Rojo, peneliti utama dan spesialis hepatologi dari University of Pittsburgh, menekankan kebutuhan klinisnya: "Lanskap pengobatan yang ada meninggalkan pasien dengan opsi terbatas, dan sebagian besar pendekatan yang disetujui hanya menangani satu mekanisme penyakit. Arsitektur multi-target AXA1665 mewakili perubahan paradigma konseptual untuk populasi yang sangat kurang terlayani ini."

**Visi Terapi yang Lebih Luas**

Penunjukan EMMPOWER mencerminkan posisi strategis Axcella dalam menempatkan terapi berbasis EMM sebagai agen yang mampu memodifikasi faktor penyebab penyakit mendasar di berbagai kondisi kompleks. Jalur pengembangan perusahaan melampaui OHE, dengan program pengembangan paralel yang menargetkan non-alkoholik steatohepatitis (NASH) melalui strategi modifikasi metabolik serupa.

EMM—molekul yang secara alami terjadi termasuk asam amino dan intermediat metabolik—berfungsi sebagai regulator biologis metabolisme manusia. Dengan merancang kombinasi EMM yang berbeda dalam rasio yang dioptimalkan, Axcella berusaha menciptakan terapi yang secara bersamaan mempengaruhi beberapa jalur metabolik, secara efektif mengobati penyakit pada tingkat biokimia mereka daripada hanya mengatasi manifestasi simptomatik yang terisolasi.

**Konteks Regulasi dan Klinis**

Evaluasi klinis sebelumnya yang mendukung AXA1665 dilakukan sebagai studi aplikasi obat baru non-penyelidikan (IND) di bawah panduan FDA untuk penelitian terkait makanan, mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan efek metabolik pada populasi sehat dan yang sakit. Perpindahan ke pengembangan Fase 2 formal di bawah IND menandai peningkatan menuju jalur persetujuan terapeutik potensial.

Kemajuan uji coba ini menandai kemajuan berarti dalam mengatasi area yang ditandai dengan inovasi farmasi minimal baru-baru ini dan kebutuhan klinis yang besar di bidang hepatologi.