Dordaviprone Mendapatkan Persetujuan Percepatan dari FDA: Terobosan untuk Tumor Otak Langka dan Agresif

Jazz Pharmaceuticals telah mengumumkan tonggak penting dalam neuro-onkologi dengan persetujuan percepat dari FDA untuk Modeyso™ (dordaviprone), menandai pengobatan pertama dan satu-satunya yang disetujui FDA untuk glioma difus garis tengah mutan H3 K27M yang berulang. Tumor otak yang sangat langka ini terutama mempengaruhi anak-anak dan dewasa muda, dengan sekitar 2.000 kasus didiagnosis setiap tahun di Amerika Serikat.

Data Efikasi Klinis Menunjukkan Respon Pasien yang Bermakna

Keputusan FDA didasarkan pada analisis efikasi komprehensif yang melibatkan 50 pasien dengan glioma difus garis tengah mutan H3 K27M yang berulang dari lima studi klinis. Menggunakan tinjauan independen pusat yang dibutakan (BICR) dengan Penilaian Respons dalam Neuro-Onkologi (RANO) 2.0, dordaviprone menunjukkan tingkat respons keseluruhan (ORR) sebesar 22%. Di antara pasien yang merespons pengobatan, durasi respons median mencapai 10,3 bulan, dengan 73% mempertahankan respons mereka selama minimal enam bulan dan 27% mempertahankan manfaat selama minimal 12 bulan.

Menangani Kebutuhan Medis Mendesak yang Belum Terpenuhi

Sebelum persetujuan ini, glioma difus garis tengah mutan H3 K27M tidak memiliki opsi pengobatan sistemik yang efektif. Penyakit ini ditandai oleh progresi cepat, dengan kelangsungan hidup median sekitar satu tahun dari diagnosis dan kurang dari enam bulan setelah progresi setelah terapi awal. Modeyso mengatasi kekurangan penting ini dengan menawarkan pengobatan oral yang ditargetkan yang diberikan sekali seminggu.

“Ini merupakan momen transformasional bagi pasien dan keluarga yang telah bertahan bertahun-tahun tanpa opsi yang layak,” kata Joshua E. Allen, Ph.D., Kepala Pejabat Ilmiah di Chimerix, sebuah Perusahaan Jazz Pharmaceuticals. “Dordaviprone dirancang secara khusus dengan mempertimbangkan biologi dasar tumor ini, memperkenalkan jalur baru untuk intervensi pada populasi dengan pilihan yang secara historis terbatas.”

Mekanisme Kerja dan Pengembangan Obat

Dordaviprone berfungsi sebagai aktivator protease dari protease sitoprotease mitokondria P (ClpP) dan juga menghambat reseptor dopamin D2 (DRD2). Dalam studi laboratorium, senyawa ini mengaktifkan respons stres terintegrasi, menginduksi apoptosis, dan mengubah metabolisme mitokondria, yang akhirnya mengembalikan trimetilasi histon H3 K27 pada sel glioma difus mutan H3 K27M. Mekanisme yang ditargetkan ini membedakan Modeyso dari pendekatan konvensional untuk mengobati tumor agresif ini.

Profil Keamanan dan Pertimbangan Penting

Data keamanan dievaluasi dari 376 pasien dewasa dan anak-anak dengan glioma dalam empat studi klinis terbuka. Reaksi merugikan serius terjadi pada 33% pasien. Di antara reaksi ini, kejadian merugikan serius yang paling sering dilaporkan meliputi hidrocephalus (5%), muntah (4.3%), sakit kepala (3.2%), kejang (2.4%), dan kelemahan otot (2.1%).

Reaksi merugikan yang paling umum secara keseluruhan adalah kelelahan (34%), sakit kepala (32%), muntah (24%), mual (24%), dan nyeri muskuloskeletal (20%). Selain itu, dordaviprone menyebabkan perpanjangan interval QTc yang tergantung konsentrasi, yang memerlukan pemantauan ECG dan pemilihan pasien yang hati-hati. Obat ini dikontraindikasikan selama kehamilan dan memerlukan kontrasepsi yang efektif selama dan selama satu bulan setelah pengobatan.

Jalur Menuju Komersialisasi dan Uji Coba Masa Depan

Modeyso diperkirakan akan tersedia secara komersial dalam beberapa minggu mendatang. Persetujuan percepat ini bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji konfirmasi fase 3 ACTION, yang mengevaluasi keamanan dan efikasi dordaviprone pada pasien yang baru didiagnosis dengan glioma difus mutan H3 K27M setelah radioterapi.

Obat ini awalnya dikembangkan oleh Chimerix sebelum diakuisisi oleh Jazz Pharmaceuticals pada April 2025. Yang menarik, dordaviprone masih belum disetujui di wilayah lain secara global, menjadikan persetujuan AS ini sebagai tonggak unik bagi pasien di seluruh dunia.

Perspektif Klinis

Patrick Wen, M.D., Direktur Pusat Neuro-Onkologi di Dana-Farber Cancer Institute dan Profesor Neurologi di Harvard Medical School, menekankan pentingnya: “Untuk pertama kalinya, kami memiliki terapi yang disetujui FDA yang secara khusus dirancang untuk glioma difus garis tengah mutan H3 K27M yang berulang. Meskipun hasilnya tetap menantang bagi banyak pasien, respons objektif yang diamati dengan dordaviprone, termasuk manfaat yang tahan lama dalam beberapa kasus, merupakan kemajuan yang berarti yang mengubah apa yang dapat diharapkan secara realistis oleh pasien dan keluarga setelah diagnosis.”