Прорыв в лечении МПН: новый монохемальный антитело, нацеленное на CALR, показывает перспективы для миелопролиферативных заболеваний

Клиническая проблема и научное открытие

Мейелопролиферативные неоплазии представляют собой значительную клиническую проблему, затрагивая примерно 200 000 пациентов только в Соединённых Штатах. Среди этих заболеваний особенно сложными являются миелофиброз и эссенциальная тромбоцитемия, обусловленные их сложной патофизиологией. Ключевым фактором прогрессирования этих злокачественных заболеваний являются мутации мутантного калретикулина (CALR), встречающиеся примерно у 25-35% пострадавших пациентов. Обнаружение этой генетической мутации открыло новые пути для разработки целевых терапевтических средств.

Для решения этой неудовлетворённой медицинской потребности команда исследований Incyte разработала INCA033989 — экспериментальный моноклональный антитело, специально предназначенное для нацеливания на мутантный CALR. Этот препарат отличается от традиционных подходов тем, что напрямую воздействует на онкогенный механизм, а не только на сигнальные каскады, связанные с заболеванием.

Механизм действия и доклинические данные

Механизм действия INCA033989 отличает его от существующих терапевтических вариантов. Антитело обладает высокой аффинностью к мутантному CALR и избирательно ингибирует онкогенную трансформацию в клетках, экспрессирующих этот аномальный белок. Особенно важно, что терапевтический подход демонстрирует исключительную избирательность: INCA033989 антагонизирует JAK/STAT-сигналинг исключительно в CALR-мутационных клетках, не затрагивая нормальную функцию клеток. Эта точная нацеленность позволяет избирательно уничтожать злокачественные клетки, не повреждая здоровую ткань — важный аспект для безопасности и переносимости терапии.

Доклинические исследования показывают, что INCA033989 может кардинально изменить ход заболевания, снижая бремя мутантных аллелей CALR, что делает его потенциально трансформирующей терапевтической стратегией как при миелофиброзе, так и при эссенциальной тромбоцитемии.

Достижение ключевых этапов и дальнейший клинический путь

Исследование было высоко оценено на 64-м ежегодном собрании Американского общества гематологии, прошедшем в декабре 2022 года, где оно было выбрано одним из шести пленарных докладов — что подчёркивает значимость этого открытия для научного сообщества. Руководство Incyte подтвердило, что INCA033989 перейдёт к клиническим испытаниям в 2023 году, что является важным этапом перехода от доклинической проверки к тестированию на людях.

Это развитие отражает более широкую приверженность Incyte изучению мейелопролиферативных заболеваний через программу LIMBER (Leadership In MPNs and GVHD BEyond Ruxolitinib), которая включает несколько терапевтических стратегий, таких как новые монотерапевтические подходы и комбинированные схемы, нацеленные на дополнительные пути, такие как PI3Kδ, BET и ALK2.

Влияние на уход за пациентами

По мнению клинических экспертов, избирательность и механизм действия INCA033989 дают веские научные основания для дальнейших исследований. Этот подход отвечает фундаментальной потребности в лечении гематологических злокачественных заболеваний — разработке терапий, которые специально нацелены на мутации, вызывающие заболевание, при этом сохраняя приемлемый профиль безопасности. Для пациентов с CALR-мутационными мейелопролиферативными неоплазиями это развитие означает значительное расширение доступных вариантов лечения и потенциально новый стандарт ухода.