Dordaviprone получает ускоренное одобрение FDA: прорыв для редких и агрессивных опухолей мозга

Jazz Pharmaceuticals объявила о значительном достижении в нейроонкологии с ускоренным одобрением FDA Modeyso™ (dordaviprone), что стало первым и единственным одобренным FDA лечением рецидивирующего диффузного срединного глиомы с мутацией H3 K27M. Эта ультраредкая опухоль мозга преимущественно поражает детей и молодых взрослых, ежегодно в США диагностируется примерно 2000 случаев.

Клинические данные эффективности показывают значимый ответ пациентов

Решение FDA было основано на всестороннем анализе эффективности, включающем 50 пациентов с рецидивирующей диффузной срединной глиомой с мутацией H3 K27M, участвовавших в пяти клинических исследованиях. Используя слепой независимый центральный обзор (BICR) с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO) 2.0, dordaviprone продемонстрировал общий уровень ответа (ORR) в 22%. Среди пациентов, ответивших на лечение, медианная продолжительность ответа достигла 10,3 месяцев, при этом 73% сохраняли ответ не менее шести месяцев, а 27% — не менее 12 месяцев.

Решение о неотложной медицинской необходимости

До этого одобрения у диффузной срединной глиомы с мутацией H3 K27M не было эффективных системных вариантов лечения. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием, медианной выживаемостью примерно один год с момента диагностики и менее шести месяцев после прогрессии после начальной терапии. Modeyso устраняет этот критический пробел, предлагая пациентам целенаправленное пероральное лечение, которое назначается раз в неделю.

«Это знаменательный момент для пациентов и их семей, которые годами не имели жизнеспособных вариантов», отметил Джошуа Е. Аллен, доктор философии, главный научный сотрудник компании Chimerix, входящей в Jazz Pharmaceuticals. «Dordaviprone был специально разработан с учетом биологии этой опухоли, открывая новый путь для вмешательства в популяции с ограниченными возможностями выбора в прошлом.»

Механизм действия и разработка препарата

Dordaviprone действует как активатор протеазы митохондриальной кейсинолитической протеазы P (ClpP) и также ингибирует дофаминовый D2-рецептор (DRD2). В лабораторных исследованиях соединение активирует интегрированный стресс-ответ, вызывает апоптоз и изменяет митохондриальный метаболизм, в конечном итоге восстанавливая триметилирование гистона H3 K27 у клеток диффузной глиомы с мутацией H3 K27M. Этот целевой механизм отличает Modeyso от традиционных подходов к лечению этого агрессивного типа опухоли.

Профиль безопасности и важные соображения

Данные по безопасности были оценены у 376 взрослых и детей с глиомой в рамках четырех открытых клинических исследований. Тяжелые побочные реакции возникли у 33% пациентов. Среди них наиболее часто встречающиеся тяжелые побочные явления включали гидроцефалию (5%), рвоту (4.3%), головную боль (3.2%), судороги (2.4%) и мышечную слабость (2.1%).

Наиболее распространенными побочными реакциями в целом были усталость (34%), головная боль (32%), рвота (24%), тошнота (24%) и мышечно-скелетная боль (20%). Кроме того, dordaviprone вызывает зависимое от концентрации удлинение интервала QTc, что требует мониторинга ЭКГ и тщательного отбора пациентов. Препарат противопоказан при беременности и требует эффективной контрацепции во время и в течение одного месяца после лечения.

Путь к коммерциализации и будущие испытания

Modeyso ожидается к коммерческому выпуску в ближайшие недели. Это ускоренное одобрение зависит от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании Phase 3 ACTION, которое оценивает безопасность и эффективность dordaviprone у новых пациентов с диффузной глиомой с мутацией H3 K27M после радиотерапии.

Препарат изначально разрабатывался компанией Chimerix до её приобретения Jazz Pharmaceuticals в апреле 2025 года. Примечательно, что dordaviprone остается не одобренным в других регионах мира, что делает это одобрение в США уникальным достижением для пациентов по всему миру.

Клиническая перспектива

Патрик Вэн, доктор медицинских наук, директор Центра нейроонкологии в Институте рака Дана-Фарбер и профессор неврологии Гарвардской медицинской школы, подчеркнул важность: «Впервые у нас есть одобренная FDA терапия, специально разработанная для рецидивирующей диффузной глиомы с мутацией H3 K27M. Хотя результаты остаются сложными для многих пациентов, объективные ответы, наблюдаемые при использовании dordaviprone, включая устойчивые преимущества в некоторых случаях, представляют собой значительный прогресс, который меняет ожидания пациентов и их семей после постановки диагноза.»