**AXA1665 Terapêutico Multi-Alvo Avança para Fase 2 de Desenvolvimento para Gestão de Encefalopatia Hepática Recorrente**

Axcella, uma empresa de biotecnologia em fase clínica que desenvolve composições de moduladores metabólicos endógenos (EMM), deu um passo importante ao ativar os primeiros locais de ensaio e iniciar o recrutamento de pacientes para a investigação EMMPOWER. Este estudo de Fase 2, distribuído globalmente, representa uma abordagem abrangente para tratar a encefalopatia hepática manifesta (OHE), uma complicação grave que afeta indivíduos com cirrose.

**Compreendendo o Desafio Clínico**

A encefalopatia hepática surge como uma das complicações mais debilitantes da cirrose, caracterizada por desequilíbrios de aminoácidos, acumulação de amónia e perda muscular progressiva que, coletivamente, prejudicam a função cognitiva e neurológica. A forma manifesta—OHE—manifesta-se como disfunção neurológica clinicamente observável sem necessidade de testes especializados. Para além do sofrimento individual, a OHE gera custos substanciais de saúde e representa um fator importante de morbilidade e mortalidade na população cirrótica. As abordagens atuais de padrão de cuidado permanecem limitadas, com terapias existentes que visam principalmente o metabolismo da amónia, deixando uma lacuna terapêutica significativa.

**Estrutura do Ensaios EMMPOWER**

O produto em investigação da Axcella, AXA1665, compõe-se de uma combinação de oito aminoácidos projetada para influenciar simultaneamente múltiplos caminhos metabólicos em sistemas de órgãos interligados—o fígado, músculo e microbiota intestinal. O ensaio EMMPOWER avaliará esta estratégia multi-alvo através de um desenho randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em mais de 70 locais clínicos internacionais.

A investigação irá inscrever aproximadamente 150 pacientes com episódios prévios documentados de OHE e comprometimento neurocognitivo existente, mantendo a terapia de lactulose em curso, com ou sem estratificação por rifaximina. Os participantes receberão 53,8 gramas diários de AXA1665 ou placebo com calorias correspondentes, administrados em três doses divididas ao longo de um período de 24 semanas de tratamento, seguido de quatro semanas de monitorização de segurança.

**Desenho do Ensaio e Pontos de Referência**

A principal medida de eficácia centra-se na proporção de pacientes que alcançam uma melhoria de ≥2 pontos na pontuação psicométrica de encefalopatia hepática (PHES) após o período de tratamento. Avaliações secundárias acompanharão eventos de OHE de avanço, tempo até à primeira decompensação neurológica que exija hospitalização, e métricas funcionais incluindo o índice de fragilidade hepática. Avaliações adicionais incluem concentrações de amónia circulante, normalização do perfil de aminoácidos e redução de marcadores inflamatórios.

**Justificação Mecanicista**

Investigações clínicas anteriores posicionaram o AXA1665 como um composto com potencial terapêutico multifacetado. Estudos de fases iniciais demonstraram melhorias na eliminação de amónia, reequilíbrio de aminoácidos, preservação da função muscular e desempenho neurocognitivo. Ao direcionar múltiplos mecanismos patogénicos simultaneamente, em vez de depender apenas da redução de amónia, o programa EMMPOWER procura estabelecer se esta plataforma pode redefinir funcionalmente as anomalias bioquímicas subjacentes à fisiopatologia da OHE.

O Dr. Andres Duarte-Rojo, investigador principal e especialista em hepatologia da Universidade de Pittsburgh, destacou a necessidade clínica: "O panorama de tratamento atual deixa os pacientes com opções limitadas, e a maioria das abordagens aprovadas trata apenas mecanismos de doença isolados. A arquitetura multi-alvo do AXA1665 representa uma mudança de paradigma conceitual para esta população gravemente desatendida."

**Visão Terapêutica Mais Ampla**

A designação EMMPOWER reflete o posicionamento estratégico da Axcella de terapêuticos baseados em EMM como agentes capazes de modificar os fatores subjacentes à doença em múltiplas condições complexas. O pipeline da empresa estende-se além da OHE, com programas de desenvolvimento paralelos direcionados à esteatose hepática não alcoólica (NASH) através de estratégias de modulação metabólica semelhantes.

EMMs—moléculas que ocorrem naturalmente, incluindo aminoácidos e intermediários metabólicos—funcionam como reguladores biológicos do metabolismo humano. Ao projetar combinações distintas de EMM em proporções otimizadas, a Axcella procura criar terapêuticos que impactem vários caminhos metabólicos simultaneamente, tratando doenças na sua base bioquímica, em vez de apenas abordar manifestações sintomáticas isoladas.

**Contexto Regulatório e Clínico**

As avaliações clínicas anteriores que apoiaram o AXA1665 foram conduzidas como estudos de aplicação de novo medicamento não investigacional (IND) sob orientação da FDA para investigação relacionada com alimentos, avaliando segurança, tolerabilidade e efeitos metabólicos em populações saudáveis e doentes. A transição para o desenvolvimento formal de Fase 2 sob um IND representa uma escalada rumo a potenciais vias de aprovação terapêutica.

Este avanço no ensaio representa um progresso significativo na abordagem de uma área caracterizada por inovação farmacêutica limitada recentemente e por necessidades clínicas não atendidas na hepatologia.