A Tango Therapeutics Avança com o Programa Principal de Oncologia: TNG462 Demonstra Resposta Duradoura em Vários Cancros, Mudança Estratégica em Curso

A Tango Therapeutics anunciou progressos significativos na sua pipeline de inibidores de PRMT5, com dados clínicos que apoiam o desenvolvimento agressivo de TNG462, enquanto redireciona recursos de candidatos mais antigos. A empresa de biotecnologia revelou que TNG462 demonstrou atividade tumoral sustentada e tolerabilidade favorável num estudo fase 1/2 em curso, levando a uma mudança estratégica no seu portefólio de terapias contra o cancro.

TNG462 Surge como Prioridade de Desenvolvimento

O candidato principal TNG462 mostrou atividade clínica em vários tipos de tumores sólidos, com os pacientes a manterem o tratamento por uma mediana de 24 semanas—uma duração que continua a aumentar. Entre os 39 pacientes avaliáveis tratados com doses terapêuticas (160-300 mg diários), o medicamento revelou-se ativo e bem tolerado em coortes de cancro do pulmão de não pequenas células e de cancro do pâncreas.

Notavelmente, pacientes com colangiocarcinoma demonstraram uma taxa de resposta de 43%, com 3 de 7 pacientes a alcançarem respostas parciais confirmadas. Uma proporção significativa de respondedores (aproximadamente 60%) foi inicialmente classificada como tendo doença estável antes de se tornar evidente a redução do tumor, destacando o padrão de benefício de início tardio característico desta classe de medicamentos. O tempo mediano até à primeira resposta foi de 16 semanas, variando entre 8 e 32 semanas.

O perfil de segurança permaneceu gerível em todas as doses avaliadas, com trombocitopenia como a principal toxicidade limitadora da dose. Eventos adversos de grau 1, como náusea, vómito, diarreia e fadiga, ocorreram em menos de 20% dos pacientes. Notavelmente, a disgeusia—um efeito adverso observado nesta classe de medicamentos—estava ausente nas doses em estudo.

Estratégia de Combinação Acelera o Caminho de Desenvolvimento

A empresa iniciou múltiplos estudos de combinação planejados a partir do primeiro semestre de 2025, destinados a explorar TNG462 juntamente com terapêuticas direcionadas e regimes de quimioterapia padrão. Uma colaboração clínica com a Revolution Medicines avaliará TNG462 combinado com duas moléculas inibidoras de RAS: RMC-6236 (inibidor multi-seletivo de RAS( e RMC-9805 )variante seletiva G12D).

Esta estratégia de parceria tem como foco específico o cancro do pâncreas, onde quase todos os tumores com deleção de MTAP apresentam mutações de RAS concomitantes. Ensaios adicionais de combinação irão associar TNG462 com osimertinib e pembrolizumab, posicionando o agente para potencial consideração como tratamento de primeira linha em indicações de NSCLC e cancro do pâncreas.

Desenvolvimento do TNG908 Interrompido; TNG456 Entra na Clínica

A empresa descontinuou a inscrição no TNG908, seu inibidor de PRMT5 que penetra na barreira hematoencefálica, para concentrar recursos em TNG462. Embora o TNG908 tenha demonstrado atividade clínica em tumores sólidos não-CNS (mediana de 16 semanas no estudo), respostas parciais em cancro do pâncreas e NSCLC(, não conseguiu atingir uma exposição adequada do sistema nervoso central para eficácia no glioblastoma. As concentrações no líquido cerebroespinhal atingiram apenas aproximadamente 30% dos níveis plasmáticos—abaixo do limiar necessário para benefício clínico relevante.

Substituindo o TNG908 na indicação de glioblastoma, está o TNG456, uma molécula otimizada que penetra no cérebro, entrando em avaliação fase 1/2 na primeira metade de 2025. Dados pré-clínicos suportam uma maior penetração no sistema nervoso central )50-110% da exposição plasmática(, combinada com uma seletividade 55 vezes maior para deleção de MTAP e uma potência substancialmente aumentada )20 nM GI50 versus 120 nM do TNG908(. A molécula será avaliada como monoterapia e em combinação com abemaciclib, um inibidor de CDK4/6 que penetra no cérebro, aproveitando o padrão de co-deleção de CDKN2A e MTAP observado em vários cancros com deleção de MTAP.

Roteiro de Desenvolvimento Clínico

A coorte de 59 pacientes recrutados em 13 tipos de tumor fornece a base para o desenvolvimento acelerado de TNG462. A empresa planeia iniciar conversas com as autoridades reguladoras sobre múltiplos caminhos de registro, enquanto constrói capacidades internas para suportar um amplo acesso dos pacientes. Espera-se que as atualizações de dados clínicos ocorram durante 2025, com a previsão de continuidade financeira até ao terceiro trimestre de 2026.