Le pipeline d'Alnylam s'accélère avec plusieurs programmes en phase avancée ciblant des domaines majeurs de la maladie

Développements révolutionnaires façonnent l’avenir des thérapeutiques RNAi

Alnylam Pharmaceuticals (Nasdaq : ALNY) fait progresser son ambitieux pipeline avec une dynamique significative, présentant un portefeuille allant des maladies génétiques rares aux affections courantes touchant des millions de personnes dans le monde. Lors de sa présentation lors de la Journée R&D à New York, l’entreprise a détaillé une vaste gamme de médicaments expérimentaux en différents stades de développement, chacun étant positionné pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits importants.

Les silencers TTR de nouvelle génération positionnent Alnylam pour la domination du marché

Le pilier de l’expansion du pipeline d’Alnylam repose sur le nucresiran, un silencer transthyretin (TTR) de nouvelle génération conçu pour le traitement de l’amylose ATTR. Le programme de phase 3 TRITON représente une approche à double voie pour établir une position durable de leader sur le marché.

TRITON-PN recrute des patients atteints d’amylose hATTR avec polyneuropathie (hATTR-PN), visant une entrée rapide sur le marché pour ce candidat potentiellement de classe exceptionnelle. Le programme vise à exploiter la capacité anticipée du nucresiran à réduire la TTR de plus de 95% avec une posologie biannuelle—une avancée significative par rapport aux thérapies existantes.

Parallèlement, TRITON-CM fonctionne comme un essai d’événements cardiovasculaires en réponse à des résultats dans l’amylose ATTR avec cardiomyopathie (ATTR-CM). L’étude recrutera environ 1 200 participants avec TTR sauvage ou toute variante de TTR, y compris ceux sous traitement stabilisateur de fond. Un résultat favorable devrait permettre une approbation réglementaire vers 2030, avec l’objectif principal mesurant la mortalité toutes causes confondues et les événements cardiovasculaires combinés.

Pour soutenir cette trajectoire, de nouvelles données de l’étude HELIOS-B sur le vutrisiran—actuellement en revue par la FDA avec une date cible PDUFA du 23 mars 2025—montrent une réduction de 36% de la mortalité toutes causes confondues par rapport au placebo dans la population globale, avec une réduction de 39% dans le sous-groupe en monothérapie. Ces résultats ont été précédemment publiés dans le New England Journal of Medicine.

Innovation cardiovasculaire : réinventer le traitement de l’hypertension

Le pipeline d’Alnylam inclut désormais zilebesiran, développé en partenariat avec Roche, prêt à révolutionner fondamentalement la gestion de l’hypertension. Un essai pivotal de phase 3 lancé plus tard cette année recrutera jusqu’à 11 000 patients dans plus de 30 pays—tous remplissant des critères d’inclusion rigoureux d’hypertension non contrôlée malgré au moins deux médicaments antihypertenseurs de fond et une maladie cardiovasculaire documentée ou un risque important.

L’objectif principal—4-point MACE ( infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, décès cardiovasculaires et hospitalisations/urgences pour insuffisance cardiaque )—reflète l’ambition de l’essai de démontrer que le contrôle continu de la pression artérielle se traduit par un bénéfice cardiovasculaire mesurable.

Les résultats préliminaires de la phase 2 de KARDIA-3 sont attendus dans la seconde moitié de 2025, fournissant des données cruciales pour orienter la conception de la phase 3. La population de cet essai reflète étroitement le cohort prévu pour la phase 3, suggérant des voies de transition simplifiées.

Expansion en neurosciences : de Alzheimer à la maladie de Huntington

L’expansion du pipeline d’Alnylam dans les neurosciences marque une pivot stratégique vers certains des troubles les plus difficiles en médecine. Mivelsiran, en cours de développement pour la maladie d’Alzheimer à début précoce, a montré des réductions puissantes de l’APPβ soluble—un biomarqueur validé de l’engagement de la cible—in le liquide céphalo-rachidien. Le profil de sécurité favorable en phase 1 encourage la progression vers des études de stade avancé.

L’entreprise explore également le potentiel de mivelsiran dans l’angiopathie amyloïde cérébrale, une cause majeure d’AVC hémorragique et le phénotype d’AVC le plus grave.

Développé avec Regeneron, ALN-HTT02 introduit une stratégie hautement différenciée ciblant l’exon-1 pour réduire le huntingtine (HTT) dans la maladie de Huntington. Les études de phase 1b chez les patients affectés progressent, avec des mises à jour importantes attendues lors de congrès médicaux en 2026.

Opportunités émergentes dans les troubles métaboliques et rares

Le pipeline d’Alnylam comprend plusieurs programmes émergents récemment entrés en développement clinique. ALN-4324, ciblant GRB14 pour le diabète de type 2, pourrait potentiellement être le premier sensibilisateur à l’insuline approuvé en plus de trois décennies. Les données précliniques montrent une réduction d’environ 90% de la cible 22 jours après l’injection, avec une amélioration de la sensibilité à l’insuline sans prise de poids—un profil particulièrement avantageux.

Les programmes de l’entreprise axés sur l’obésité incluent INHBE ciblant le foie et ACVR1C—sa première approche dirigée vers le tissu adipeux—avec un potentiel d’amélioration de la tolérabilité par rapport aux options actuellement disponibles.

ALN-6400, ciblant le plasminogène dérivé du foie, vise à devenir un agent hémostatique universel potentiel pour le traitement des troubles de la coagulation sans risque de thrombose. Plus de 3 millions d’Américains sont confrontés chaque année à des complications liées aux troubles de la coagulation, avec des options thérapeutiques limitées. Les données précoces de la cohorte de phase 1 ont montré des impacts favorables sur les tests d’hémostase ex-vivo.

Innovation de plateforme : déverrouiller l’accessibilité tissulaire d’ici 2030

Au-delà des candidats médicaments individuels, la stratégie de pipeline d’Alnylam repose sur des avancées technologiques dans la livraison de médicaments. L’entreprise aspire à débloquer chaque type de tissu majeur pour les thérapeutiques RNAi d’ici 2030.

Les avancées précliniques montrent un potentiel de livraison de premier ordre pour les tissus adipeux, musculaires, cardiaques et rénaux. Une approche mise à jour pour traverser la barrière hémato-encéphalique—traditionnellement l’une des barrières les plus redoutables en médecine—représente une autre capacité transformative en développement.

L’innovation dans la fabrication via la technologie de ligation enzymatique pourrait révolutionner l’efficacité de la production de thérapeutiques RNAi, répondant potentiellement à la demande mondiale croissante tout en réduisant les contraintes de fabrication.

Alignement stratégique et calendrier

L’entreprise a confirmé ses progrès vers ses objectifs d’expansion du pipeline “2-2-5” annoncés lors de la R&D Day 2023 : neuf demandes d’IND ( Investigational New Drug ) de programmes menés par Alnylam d’ici la fin 2025, réparties sur deux nouveaux types de tissus, deux candidats CNS, et cinq thérapies ciblant le foie.

Le Chief Medical Officer Pushkal Garg a souligné que le pipeline d’Alnylam représente un “moteur d’innovation durable” conçu pour transformer la prise en charge des patients dans divers domaines thérapeutiques tout en démontrant le potentiel croissant de l’RNAi en tant que plateforme technologique fondamentale pour traiter des maladies auparavant intractables touchant des millions chaque année.

La présentation en webcast et les documents de soutien restent accessibles via le site des relations investisseurs d’Alnylam, avec des enregistrements disponibles dans les 48 heures suivant la fin de l’événement.