**AXA1665, thérapeutique multi-cible, passe au stade 2 pour la prise en charge de l'encéphalopathie hépatique récurrente**

Axcella, une société biotechnologique en phase clinique développant des compositions modulateurs métaboliques endogènes (EMM), a franchi une étape importante en activant les premiers sites d'essai et en lançant le recrutement de patients pour l'étude EMMPOWER. Cette étude de phase 2, répartie à l’échelle mondiale, représente une approche globale pour traiter l'encéphalopathie hépatique manifeste (OHE), une complication grave affectant les personnes atteintes de cirrhose.

**Comprendre le défi clinique**

L'encéphalopathie hépatique apparaît comme l'une des complications les plus invalidantes de la cirrhose, caractérisée par des déséquilibres en acides aminés, une accumulation d'ammoniaque et une perte musculaire progressive qui altèrent collectivement la fonction cognitive et neurologique. La forme manifeste—OHE—se manifeste par un dysfonctionnement neurologique observable cliniquement sans nécessiter de tests spécialisés. Au-delà de la souffrance individuelle, l'OHE génère des coûts de santé importants et constitue un facteur majeur de morbidité et de mortalité chez la population cirrhotique. Les approches standards actuelles restent limitées, les thérapies existantes ciblant principalement le métabolisme de l'ammoniaque, laissant un important vide thérapeutique.

**Le cadre de l'essai EMMPOWER**

Le produit expérimental d'Axcella, AXA1665, comprend une composition d'acides aminés à huit composants conçue pour influencer simultanément plusieurs voies métaboliques à travers des organes interconnectés—le foie, les muscles et la microbiote intestinale. L'étude EMMPOWER évaluera cette stratégie multi-cible via un protocole randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, dans plus de 70 sites cliniques internationaux.

L'étude recrutera environ 150 patients ayant des épisodes documentés d'OHE antérieurs et une déficience neurocognitive existante, tout en maintenant un traitement concomitant à la lactulose, avec ou sans stratification par rifaximine. Les participants recevront soit 53,8 grammes par jour d'AXA1665, soit un placebo calorique correspondant, administrés en trois doses réparties sur une période de 24 semaines, suivies de quatre semaines de surveillance de la sécurité.

**Conception de l'essai et critères d’évaluation**

La mesure principale d'efficacité porte sur la proportion de patients ayant obtenu une amélioration d’au moins 2 points du score psychométrique de l'encéphalopathie hépatique (PHES) après la période de traitement. Les évaluations secondaires suivront les épisodes d'OHE récurrents, le délai jusqu’à la première décompensation neurologique nécessitant une hospitalisation, ainsi que des indicateurs fonctionnels tels que l’indice de fragilité hépatique. Une autre évaluation portera sur les concentrations circulantes d’ammoniaque, la normalisation du profil en acides aminés et la réduction des marqueurs inflammatoires.

**Rationale mécanistique**

Des investigations cliniques antérieures ont positionné AXA1665 comme un composé doté d’un potentiel thérapeutique multifacette. Des études de phase précoce ont montré des améliorations dans l’élimination de l’ammoniaque, la rééquilibration des acides aminés, la préservation de la fonction musculaire et la performance neurocognitive. En ciblant plusieurs mécanismes pathogéniques simultanément plutôt que de se limiter à la réduction de l’ammoniaque, le programme EMMPOWER cherche à établir si cette plateforme peut réinitialiser fonctionnellement les anomalies biochimiques sous-jacentes à la physiopathologie de l’OHE.

Le Dr Andres Duarte-Rojo, investigateur principal et spécialiste en hépatologie de l’Université de Pittsburgh, a souligné la nécessité clinique : « Le paysage thérapeutique actuel laisse peu d’options aux patients, et la plupart des approches approuvées ne traitent qu’un seul mécanisme de la maladie. L’architecture multi-cible d’AXA1665 représente un changement de paradigme conceptuel pour cette population gravement sous-desservie. »

**Vision thérapeutique plus large**

La désignation EMMPOWER reflète la stratégie d’Axcella de positionner les thérapeutiques basées sur EMM comme des agents capables de modifier les facteurs sous-jacents de la maladie dans plusieurs conditions complexes. La pipeline de la société s’étend au-delà de l’OHE, avec des programmes parallèles ciblant la stéatohépatite non alcoolique (NASH) via des stratégies de modulation métabolique similaires.

Les EMM—molécules naturellement présentes, incluant des acides aminés et des intermédiaires métaboliques—agissent comme des régulateurs biologiques du métabolisme humain. En concevant des combinaisons distinctes d’EMM dans des ratios optimisés, Axcella cherche à créer des thérapeutiques impactant plusieurs voies métaboliques simultanément, traitant ainsi les maladies à leur fondement biochimique plutôt que de se limiter à des manifestations symptomatiques isolées.

**Contexte réglementaire et clinique**

Les évaluations cliniques précédentes soutenant AXA1665 ont été menées dans le cadre d’études non investigational new drug (IND) sous la guidance de la FDA pour la recherche liée à l’alimentation, évaluant la sécurité, la tolérance et les effets métaboliques chez des populations saines et malades. La transition vers un développement de phase 2 formel sous un IND marque une étape vers une éventuelle approbation thérapeutique.

Cette avancée dans l’essai représente un progrès significatif dans la prise en charge d’un domaine caractérisé par peu d’innovation pharmaceutique récente et par de grands besoins non satisfaits en hépatologie.