Dordaviprone reçoit l'approbation accélérée de la FDA : une avancée pour les tumeurs cérébrales rares et agressives

Jazz Pharmaceuticals a annoncé une étape importante en neuro-oncologie avec l’approbation accélérée par la FDA de Modeyso™ (dordaviprone), marquant le premier et seul traitement approuvé par la FDA pour le gliome diffus du milieu de la ligne médiane mutant H3 K27M récurrent. Cette tumeur cérébrale ultra-rareté affecte principalement les enfants et les jeunes adultes, avec environ 2 000 cas diagnostiqués chaque année aux États-Unis.

Données d’efficacité clinique montrant une réponse significative chez les patients

La décision de la FDA s’est basée sur une analyse complète de l’efficacité comprenant 50 patients atteints de gliome diffus du milieu de la ligne médiane mutant H3 K27M récurrent, répartis sur cinq études cliniques. Utilisant l’examen central indépendant en aveugle (BICR) avec les critères d’évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) 2.0, le dordaviprone a démontré un taux de réponse globale (ORR) de 22 %. Parmi les patients ayant répondu au traitement, la durée médiane de la réponse a atteint 10,3 mois, avec 73 % conservant leur réponse pendant au moins six mois et 27 % bénéficiant d’au moins 12 mois de bénéfices.

Répondre à un besoin médical urgent non satisfait

Avant cette approbation, le gliome diffus du milieu de la ligne médiane mutant H3 K27M n’avait pas d’options de traitement systémiques efficaces. La maladie se caractérise par une progression rapide, avec une survie médiane d’environ un an après le diagnostic et moins de six mois après la progression suite au traitement initial. Modeyso comble cette lacune critique en offrant aux patients un traitement ciblé oral administré une fois par semaine.

« Cela représente un moment de transformation pour les patients et leurs familles qui ont enduré des années sans options viables », a noté Joshua E. Allen, Ph.D., Directeur scientifique chez Chimerix, une société de Jazz Pharmaceuticals. « Le dordaviprone a été conçu spécifiquement en tenant compte de la biologie sous-jacente de cette tumeur, introduisant une nouvelle voie d’intervention dans une population historiquement limitée en choix. »

Mécanisme d’action et développement du médicament

Le dordaviprone agit comme un activateur de la protéase mitochondriale (ClpP), et inhibe également le récepteur de la dopamine D2 (DRD2). En études en laboratoire, le composé active la réponse au stress intégrée, induit l’apoptose et modifie le métabolisme mitochondrial, conduisant finalement à la restauration de la triméthylation de l’histone H3 K27 dans les cellules de gliome diffus mutant H3 K27M. Ce mécanisme ciblé distingue Modeyso des approches conventionnelles pour traiter ce type de tumeur agressive.

Profil de sécurité et considérations importantes

Les données de sécurité ont été évaluées chez 376 patients adultes et pédiatriques atteints de gliome dans quatre études cliniques en ouvert. Des réactions indésirables graves sont survenues chez 33 % des patients. Parmi celles-ci, les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés comprenaient l’hydrocéphalie (5%), les vomissements (4.3%), les maux de tête (3.2%), les crises (2.4%), et la faiblesse musculaire (2.1%).

Les réactions indésirables les plus courantes dans l’ensemble étaient la fatigue (34%), les maux de tête (32%), les vomissements (24%), la nausée (24%), et la douleur musculosquelettique (20%). De plus, le dordaviprone provoque un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration, nécessitant une surveillance ECG et une sélection soigneuse des patients. Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et nécessite une contraception efficace pendant et un mois après le traitement.

Chemin vers la commercialisation et futurs essais

Modeyso devrait être disponible commercialement dans les semaines à venir. Cette approbation accélérée est conditionnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans l’essai de confirmation de phase 3 ACTION, qui évalue la sécurité et l’efficacité du dordaviprone chez des patients nouvellement diagnostiqués avec un gliome diffus mutant H3 K27M après radiothérapie.

Le médicament a été initialement développé par Chimerix avant son acquisition par Jazz Pharmaceuticals en avril 2025. Notamment, le dordaviprone n’est pas encore approuvé dans aucune autre région du monde, faisant de cette approbation aux États-Unis une étape unique pour les patients du monde entier.

Perspective clinique

Patrick Wen, M.D., Directeur du Centre de neuro-oncologie du Dana-Farber Cancer Institute et professeur de neurologie à la Harvard Medical School, a souligné l’importance : « Pour la première fois, nous disposons d’un traitement approuvé par la FDA spécifiquement conçu pour le gliome diffus du milieu de la ligne médiane mutant H3 K27M récurrent. Bien que les résultats restent difficiles pour de nombreux patients, les réponses objectives observées avec le dordaviprone, y compris des bénéfices durables dans certains cas, représentent une avancée significative qui modifie ce à quoi les patients et leurs familles peuvent s’attendre de manière réaliste après le diagnostic. »