La FDA approuve le cabozantinib comme nouvelle option de traitement pour les tumeurs neuroendocrines avancées—première thérapie systémique avec une large applicabilité à travers les sous-types de la maladie

Les tumeurs neuroendocrines (NET) représentent l’un des types de cancers les plus difficiles à traiter, avec des options efficaces limitées pour les patients dont la maladie a progressé malgré un traitement antérieur. La Food and Drug Administration (FDA) a désormais approuvé le cabozantinib, marquant un changement significatif dans le paysage thérapeutique de cette maladie hétérogène.

Le défi clinique derrière l’approbation

Les NET sont des cancers rares issus de cellules neuroendocrines spécialisées, le plus souvent situés dans le tractus gastro-intestinal, le pancréas ou les poumons. La pronostic est sombre — on estime à 380 000 le nombre de cas aux États-Unis, avec environ 161 000 à 192 000 personnes vivant avec des formes avancées ou métastatiques. La survie à cinq ans varie considérablement selon la localisation de la tumeur : seulement 23 % pour les cas pancréatiques contre 55 % pour les tumeurs pulmonaires et 68 % pour les cancers du tractus gastro-intestinal.

Ce qui rend la gestion des NET particulièrement difficile, c’est leur hétérogénéité biologique. Les tumeurs varient largement en grade, en schémas de sécrétion hormonale et en expression des récepteurs à la somatostatine — des facteurs qui ont historiquement limité les options de traitement à un ensemble restreint d’interventions. La plupart des patients atteints de maladie avancée finissent par voir leur maladie progresser et développer une résistance aux traitements standards.

L’essai CABINET : une avancée fondée sur des preuves

L’approbation de la FDA repose sur des données cliniques solides issues de l’essai CABINET de phase 3, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, sponsorisée par le National Cancer Institute et menée par l’Alliance pour les essais cliniques en oncologie. L’essai a recruté 298 patients répartis en deux cohortes de maladie — 99 avec NET pancréatiques (pNET) et 199 avec NET extra-pancréatiques (epNET) — les randomisant selon un ratio 2:1 pour recevoir soit du cabozantinib à 60 mg par jour, soit un placebo.

Les résultats ont montré un bénéfice clinique significatif : le cabozantinib a considérablement prolongé la survie sans progression par rapport au placebo dans les deux types de tumeurs, indépendamment de la localisation primaire, du grade histologique ou du statut des récepteurs à la somatostatine. Cette efficacité large, couvrant diverses présentations de la maladie, était sans précédent. Les données finales sur la survie sans progression, présentées lors du Congrès de la Société Européenne d’Oncologie Médicale 2024 et publiées dans le New England Journal of Medicine, ont constitué la base de l’approbation réglementaire.

« Ce qui distingue cette approbation, c’est que le cabozantinib montre un bénéfice indépendamment des caractéristiques spécifiques de la tumeur », a expliqué Jennifer Chan, M.D., M.P.H., directrice clinique du Centre de Cancérologie Gastro-intestinale au Dana-Farber Cancer Institute et présidente de l’étude CABINET. « Pour une maladie aussi hétérogène que le NET, cela représente une avancée significative. »

Élargir l’arsenal thérapeutique

Le cabozantinib est désormais le seul traitement systémique approuvé par la FDA pour les NET traités auparavant, sans restriction selon le site tumoral, le grade ou les marqueurs moléculaires. Cette distinction est extrêmement importante pour les patients et les médecins — elle élimine la nécessité de tests génétiques ou de récepteurs spécifiques pour déterminer l’éligibilité au traitement.

L’approbation s’ajoute à cinq autres autorisations précédentes de la FDA pour le cabozantinib, déjà reconnu comme traitement du carcinome rénal avancé, du carcinome hépatocellulaire et du cancer différencié de la thyroïde. La mise à jour de janvier 2025 des Guidelines de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en oncologie pour les tumeurs neuroendocrines et surrénaliennes reflète ce nouveau rôle, listant le cabozantinib comme un traitement de catégorie 1 privilégié pour la majorité des NET avancés bien différenciés après un traitement préalable.

Gérer la sécurité tout en maximisant le bénéfice

Le profil de sécurité observé lors de l’essai CABINET est resté cohérent avec la tolérabilité connue du cabozantinib dans d’autres indications cancéreuses. Cependant, les patients atteints de NET ont présenté une incidence plus élevée d’hypertension — un constat nécessitant une surveillance clinique étroite. La majorité des patients ont dû ajuster ou réduire leur dose pour gérer les effets indésirables liés au traitement, soulignant l’importance d’une gestion individualisée de la dose.

Des événements hémorragiques de grade 3 à 5 ont été observés chez environ 5 % des patients, tandis que les événements thrombotiques et les complications gastro-intestinales (fistules et perforations) ont affecté chacun environ 1-2 % de la population. Aucun signal de sécurité inattendu n’a émergé des données de l’essai.

Ce que cela signifie pour la communauté NET

Pour les patients ayant déjà reçu une ou plusieurs lignes de traitement systémique — qu’il s’agisse d’analogues de la somatostatine, de chimiothérapie ou d’agents ciblés moléculaires — le cabozantinib offre une nouvelle voie. L’approbation reconnaît à la fois le besoin médical non satisfait et la réalité clinique que la progression du NET finit par survenir chez tous les patients atteints de maladie avancée.

Cindy Lovelace, cofondatrice de la Healing NET Foundation et survivante de longue date du NET, a souligné l’importance pratique : « Avec si peu de thérapies ciblées approuvées pour le NET avancé ces dernières années, cela représente un véritable espoir pour les patients confrontés à des options limitées après un traitement préalable. »

Pour l’avenir, la société prévoit de lancer l’essai pivot STELLAR-311 au premier semestre 2025, comparant le cabozantinib à l’évérolimus dans le NET — une étude qui pourrait encore affiner les stratégies de séquençage des traitements pour cette population de patients.