Setrusumab demuestra efectos rápidos en la formación ósea en pacientes con OI: Los últimos resultados del estudio Orbit de fase 2/3 revelan un progreso clínico prometedor

Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE) y Mereo BioPharma Group plc (NASDAQ: MREO) han divulgado resultados alentadores del ensayo en fase 2/3 Orbit en curso que investiga setrusumab (UX143), un candidato terapéutico novedoso dirigido a la osteogénesis imperfecta (OI). Los datos clínicos indican que setrusumab estimula rápidamente la formación ósea en pacientes afectados, marcando un avance significativo en el tratamiento de la OI.

Producción rápida de hueso: lo que muestran los primeros datos

El componente de fase 2 de selección de dosis del estudio Orbit reveló que setrusumab induce la producción ósea a un ritmo notablemente acelerado en comparación con las terapias convencionales. En toda la cohorte de pacientes evaluados, el medicamento produjo consistentemente aumentos estadísticamente significativos en P1NP sérico—un indicador bioquímico clave de la actividad de formación ósea—junto con mejoras sustanciales en la densidad mineral ósea (BMD) en solo tres meses desde el inicio de las inyecciones mensuales de setrusumab.

“La velocidad con la que aumenta la mineralización ósea, visible en las imágenes DXA, es realmente notable y supera lo que normalmente observamos con tratamientos convencionales con bifosfonatos. Esta expansión en la masa ósea sugiere un potencial considerable para generar huesos tanto más gruesos como más resistentes,” señaló Gary Gottesman, M.D., profesor de Pediatría y Medicina en la Washington University School of Medicine.

Desglosando la evidencia clínica

De los 24 pacientes inscritos en el estudio Orbit en el momento de la evaluación de datos, todos tenían mediciones de P1NP sérico disponibles durante al menos un mes de tratamiento. Los resultados demostraron que setrusumab elevó sustancialmente los niveles de P1NP sérico en ambos grupos de tratamiento, con un pico de elevación que ocurrió una a dos semanas después del inicio, y un aumento secundario tras el intervalo de dos meses de dosis.

Para los pacientes que recibieron la dosis de 20 mg/kg, el P1NP sérico medio aumentó un 57% desde el valor basal durante el primer mes. Es notable que los pacientes más jóvenes mostraron un aumento en P1NP sérico aproximadamente 8 veces mayor en este período en comparación con los pacientes adultos con OI, reflejando niveles más altos de P1NP basal en la población pediátrica. La pauta de 20 mg/kg alcanzó aproximadamente el 80% del aumento en P1NP sérico observado con la dosis de 40 mg/kg, estableciendo una relación dosis-respuesta clara. En contraste, los cuatro pacientes tratados con placebo no mostraron cambios significativos en el P1NP basal.

Mejoras en BMD superan los puntos de referencia históricos

Las importantes ganancias en BMD observadas en los participantes de Orbit durante los primeros tres meses reflejaron la rápida elevación de P1NP sérico y paralelamente los resultados que anteriormente requerían un año completo para lograrse en el ensayo ASTEROID en pacientes adultos con OI.

De los 17 pacientes de Orbit con datos de BMD de la columna lumbar disponibles a los tres meses, el tratamiento con setrusumab produjo un aumento del 9.4% en la BMD lumbar a la dosis de 20 mg/kg (n=10), correspondiente a una mejora significativa en el Z-score de +0.65. La cohorte de 40 mg/kg (n=7) logró un aumento del 9.8% en la BMD. Los receptores de placebo (n=2) no experimentaron cambios significativos en la BMD ni en las modificaciones del Z-score.

“Estas excepcionales ganancias en la BMD lumbar en niños a los tres meses subrayan que los sistemas esqueléticos en desarrollo muestran una mayor capacidad de respuesta biológica,” explicó Eric Crombez, M.D., director médico de Ultragenyx. “Esperamos que esta mayor capacidad de remodelación ósea en pacientes más jóvenes con esqueletos en activo proceso de maduración pueda traducirse en beneficios amplificados para el desarrollo óseo y la resistencia mecánica.”

Perfil de seguridad sigue siendo tranquilizador

Hasta la fecha, en el corte de datos actual, el estudio no ha documentado eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Los efectos secundarios documentados se alinean con los previamente registrados en la investigación ASTEROID e incluyen reacciones relacionadas con la infusión, dolor de cabeza y sinusitis. Es importante destacar que no se han reportado reacciones de hipersensibilidad atribuibles a setrusumab. Los datos de seguridad no mostraron variaciones significativas entre los grupos de dosis ni categorías de edad.

Próximos pasos: expansión en fase 3 en marcha

El conjunto de datos completo demostró métricas de respuesta robustas tanto en P1NP sérico como en BMD en todos los grupos de tratamiento, con la mayor parte del beneficio terapéutico logrado con la dosis de 20 mg/kg—el régimen seleccionado para el desarrollo completo de setrusumab en fase 3.

La selección de pacientes para la fase 3 ha comenzado, con el ensayo diseñado para inscribir aproximadamente 195 pacientes en más de 40 sitios clínicos en 12 países. Ultragenyx y Mereo están avanzando setrusumab a través de dos ensayos de fase 3—el estudio pivotal Orbit y el estudio Cosmic de fase 3—ambos enfocados en poblaciones pediátricas y jóvenes adultas en los subtipos de OI I, III y IV.

Las compañías organizaron una webcast para inversores el 5 de junio de 2023, para detallar los resultados del ensayo y ofrecer contexto adicional sobre la trayectoria de desarrollo de setrusumab.