**AXA1665, Terapéutico Multi-Objetivo, Avanza a la Fase 2 para el Manejo de la Encefalopatía Hepática Recurrente**

Axcella, una empresa biotecnológica en fase clínica que desarrolla moduladores metabólicos endógenos (EMM), ha dado un paso importante al activar los primeros sitios de ensayo y comenzar el reclutamiento de pacientes para la investigación EMMPOWER. Este estudio de Fase 2, distribuido globalmente, representa un enfoque integral para abordar la encefalopatía hepática manifiesta (OHE), una complicación severa que afecta a personas con cirrosis.

**Comprendiendo el Desafío Clínico**

La encefalopatía hepática surge como una de las complicaciones más debilitantes de la cirrosis, caracterizada por desequilibrios de aminoácidos, acumulación de amoníaco y pérdida progresiva de masa muscular que, en conjunto, deterioran la función cognitiva y neurológica. La forma manifiesta—OHE—se manifiesta como disfunción neurológica observable clínicamente sin necesidad de pruebas especializadas. Más allá del sufrimiento individual, la OHE genera costos sustanciales en atención médica y representa un importante impulsor de morbilidad y mortalidad en la población cirrótica. Los enfoques estándar actuales siguen siendo limitados, con terapias existentes que principalmente se dirigen al metabolismo del amoníaco, dejando una brecha terapéutica significativa.

**El Marco del Ensayo EMMPOWER**

El producto en investigación de Axcella, AXA1665, consiste en una composición de ocho aminoácidos diseñada para influir simultáneamente en múltiples vías metabólicas a través de sistemas de órganos interconectados—el hígado, el músculo y la microbiota intestinal. El ensayo EMMPOWER evaluará esta estrategia multi-objetivo mediante un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en más de 70 sitios clínicos internacionales.

La investigación inscribirá aproximadamente 150 pacientes con episodios previos documentados de OHE y deterioro neurocognitivo existente, manteniendo terapia con lactulosa, con o sin estratificación con rifaximina. Los participantes recibirán 53.8 gramos diarios de AXA1665 o un placebo con igual contenido calórico, administrados en tres dosis divididas durante un período de 24 semanas de tratamiento, seguido de cuatro semanas de monitoreo de seguridad.

**Diseño del Ensayo y Puntos Finales**

La medida principal de eficacia se centra en la proporción de pacientes que logran una mejora de ≥2 puntos en la puntuación psicométrica de encefalopatía hepática (PHES) tras el período de tratamiento. Las evaluaciones secundarias seguirán eventos de OHE recurrente, tiempo hasta la primera decompensación neurológica que requiera hospitalización y métricas funcionales, incluyendo el índice de fragilidad hepática. La evaluación adicional incluye concentraciones circulantes de amoníaco, normalización del perfil de aminoácidos y reducción de marcadores inflamatorios.

**Fundamento Mecanicista**

Investigaciones clínicas previas han posicionando a AXA1665 como un compuesto con potencial terapéutico multifacético. Estudios de fases tempranas demostraron mejoras en la eliminación de amoníaco, reequilibrio de aminoácidos, preservación de la función muscular y rendimiento neurocognitivo. Al dirigirse a múltiples mecanismos patogénicos simultáneamente en lugar de depender únicamente de la reducción del amoníaco, el programa EMMPOWER busca establecer si esta plataforma puede restablecer funcionalmente las anomalías bioquímicas que subyacen a la fisiopatología de la OHE.

El Dr. Andrés Duarte-Rojo, investigador principal y especialista en hepatología de la Universidad de Pittsburgh, enfatizó la necesidad clínica: "El panorama actual de tratamiento deja a los pacientes con opciones limitadas, y la mayoría de los enfoques aprobados abordan solo un mecanismo de la enfermedad. La arquitectura multi-objetivo de AXA1665 representa un cambio de paradigma conceptual para esta población gravemente desatendida."

**Visión Terapéutica Ampliada**

La designación EMMPOWER refleja la posición estratégica de Axcella de considerar los terapéuticos basados en EMM como agentes capaces de modificar los impulsores subyacentes de la enfermedad en múltiples condiciones complejas. La cartera de la compañía va más allá de la OHE, con programas de desarrollo paralelos dirigidos a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) mediante estrategias similares de modulación metabólica.

Los EMM—moléculas que ocurren naturalmente, incluyendo aminoácidos e intermediarios metabólicos—funcionan como reguladores biológicos del metabolismo humano. Al diseñar combinaciones distintas de EMM en proporciones optimizadas, Axcella busca crear terapéuticos que impacten simultáneamente varias vías metabólicas, tratando las enfermedades en su base bioquímica en lugar de abordar solo manifestaciones sintomáticas aisladas.

**Contexto Regulatorio y Clínico**

Las evaluaciones clínicas previas que respaldan a AXA1665 se realizaron como estudios de solicitud de medicamento no investigacional (IND) bajo la guía de la FDA para investigaciones relacionadas con alimentos, evaluando seguridad, tolerabilidad y efectos metabólicos en poblaciones sanas y enfermas. La transición a un desarrollo formal de Fase 2 bajo un IND representa un avance hacia posibles vías de aprobación terapéutica.

Este avance en el ensayo representa un progreso significativo en la atención a un área caracterizada por poca innovación farmacéutica reciente y necesidades clínicas insatisfechas en el campo de la hepatología.