يُظهر سيتروسوماب تأثيرات سريعة في بناء العظام لدى مرضى متلازمة العظم الهش: نتائج دراسة أوريبت المرحلة 2/3 الأخيرة تكشف عن تقدم سريري واعد

شركة Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE) و Mereo BioPharma Group plc (NASDAQ: MREO) كشفت عن نتائج مشجعة من تجربة المرحلة 2/3 المستمرة Orbit التي تحقق في setrusumab (UX143)، مرشح علاج جديد يستهدف قصور التكوين العظمي (OI). تشير البيانات السريرية إلى أن setrusumab يحفز بسرعة تكوين العظام لدى المرضى المتأثرين، مما يمثل تقدمًا هامًا في علاج OI.

إنتاج العظام السريع: ما تظهره البيانات المبكرة

كشف جزء اختيار الجرعة من المرحلة 2 من دراسة Orbit أن setrusumab يُحفز إنتاج العظام بمعدل متسارع بشكل ملحوظ مقارنة بالعلاجات التقليدية. عبر مجموعة المرضى التي تم تقييمها، أنتج الدواء زيادات ذات دلالة إحصائية في مصل P1NP — وهو مؤشر كيميائي حيوي رئيسي لنشاط تكوين العظام — إلى جانب تحسينات كبيرة في كثافة المعادن في العظام (BMD) خلال ثلاثة أشهر فقط من بدء حقنات setrusumab الشهرية.

“السرعة التي يزداد بها ترسيب المعادن في العظام، كما يظهر على تصوير DXA، مذهلة حقًا وتتجاوز ما نلاحظه عادة مع علاج البيسفوسفونات التقليدي. هذا التوسع في كتلة العظام يشير إلى إمكانيات كبيرة لإنتاج عظام أكثر سمكًا ومتانة،” أشار غاري غوتيسمان، دكتور في الطب، أستاذ طب الأطفال والطب في جامعة واشنطن للطب.

تحليل الأدلة السريرية

من بين 24 مريضًا تم تسجيلهم في دراسة Orbit عند نقطة تقييم البيانات، كان لدى جميعهم قياسات serum P1NP متاحة لمدة شهر على الأقل من العلاج. أظهرت النتائج أن setrusumab رفع بشكل كبير مستويات serum P1NP في كلا مجموعتي العلاج، مع ذروة الارتفاع بعد أسبوع إلى أسبوعين من بدء العلاج، وارتفاع ثانوي بعد فترة الجرعة التي تبلغ شهرين.

بالنسبة للمرضى الذين يتلقون جرعة 20 ملغم/كغم، ارتفع متوسط serum P1NP بنسبة 57% من القاعدة خلال الشهر الأول. من الجدير بالذكر أن المرضى الأصغر سنًا أظهروا زيادة في serum P1NP تقارب 8 أضعاف مقارنة بمرضى OI البالغين خلال هذه الفترة، مما يعكس مستويات P1NP الأساسية الأعلى في الأطفال. حققت جرعة 20 ملغم/كغم حوالي 80% من ارتفاع serum P1NP الذي لوحظ مع جرعة 40 ملغم/كغم، مما يثبت علاقة جرعة-استجابة واضحة. في المقابل، لم يُظهر الأربعة مرضى المعالجين بالدواء الوهمي أي تغيير ذي معنى في serum P1NP الأساسي.

تحسن BMD يتجاوز المعايير التاريخية

الزيادات الكبيرة في BMD التي لوحظت في مشاركي Orbit خلال الأشهر الثلاثة الأولى عكست ارتفاع serum P1NP بسرعة وتوازت بشكل ملحوظ مع نتائج كانت تتطلب سنة كاملة لتحقيقها في تجربة ASTEROID لمرضى OI البالغين.

من بين 17 مريضًا في Orbit تتوفر لديهم بيانات BMD للعمود الفقري lumbar عند ثلاثة أشهر، أدى علاج setrusumab إلى زيادة بنسبة 9.4% في BMD للعمود الفقري عند جرعة 20 ملغم/كغم (n=10)، مع تحسين ملحوظ في Z-score بمقدار +0.65. حققت مجموعة 40 ملغم/كغم (n=7) زيادة بنسبة 9.8% في BMD. لم يُظهر المستلمون للدواء الوهمي (n=2) أي تغييرات ذات دلالة في BMD أو Z-score.

“هذه الزيادات الاستثنائية في BMD للعمود الفقري عند الأطفال خلال ثلاثة أشهر تؤكد أن الأنظمة الهيكلية النامية تظهر استجابة بيولوجية أكبر،” شرح إريك كرومبيز، دكتور في الطب، المدير الطبي في Ultragenyx. “نتوقع أن يعكس هذا القدرة المتزايدة على إعادة تشكيل العظام في المرضى الأصغر سنًا الذين يمرون بنمو نشط، فوائد مضاعفة لتطوير العظام وقوتها الميكانيكية.”

الملف الأمني يظل مطمئنًا

حتى تاريخ إغلاق البيانات الحالي، لم تسجل الدراسة أي أحداث ضارة خطيرة مرتبطة بالعلاج. تتوافق الآثار الجانبية المسجلة مع تلك التي تم توثيقها سابقًا في دراسة ASTEROID وتشمل ردود فعل مرتبطة بالحقن، الصداع، والتهاب الجيوب الأنفية. من الجدير بالذكر أنه لم يتم الإبلاغ عن أي تفاعلات فرط الحساسية تعزى إلى setrusumab. أظهرت بيانات السلامة عدم وجود تغييرات ذات دلالة بين مجموعات الجرعة أو الفئات العمرية.

المستقبل: توسعة المرحلة 3 قيد التنفيذ

أظهرت مجموعة البيانات الشاملة استجابة قوية في كل من serum P1NP و BMD عبر مجموعات العلاج، مع تحقيق معظم الفوائد العلاجية عند جرعة 20 ملغم/كغم — وهو النظام الذي تم اختياره لبرنامج تطوير setrusumab الكامل من المرحلة 3.

بدأت عملية فحص المرضى للجزء الخاص بالمرحلة 3، مع تصميم التجربة لتشمل حوالي 195 مريضًا عبر أكثر من 40 موقعًا سريريًا في 12 دولة. تتقدم شركتا Ultragenyx و Mereo في تطوير setrusumab من خلال تجربتين من المرحلة 3 — دراسة Orbit الحاسمة ودراسة Cosmic من المرحلة 3 — وكلاهما يركز على السكان من الأطفال والشباب البالغين عبر أنواع OI I، III، و IV.

نظمت الشركتان بثًا مباشرًا للمستثمرين في 5 يونيو 2023، لشرح نتائج التجربة وتقديم سياق إضافي حول مسار تطوير setrusumab.