PC14586 يُظهر استجابات سريرية ذات معنى في الأورام الصلبة ذات الطفرات في TP53 Y220C—نقاط بيانات رئيسية من المرحلة الأولى من تجربة PYNNACLE

اختراق في تلبية حاجة غير ملباة

كشفت شركة PMV للأدوية عن نتائج حاسمة من المرحلة الأولى من تجربتها السريرية PYNNACLE، تظهر أن PC14586، مرشح العلاج الدقيق للسرطان المصمم لاستهداف طفرات TP53 Y220C، قدم فوائد علاجية ملموسة عبر عدة أورام صلبة متقدمة. البيانات التي تم الإعلان عنها في مؤتمر AACR-NCI-EORTC الدولي لعام 2023 حول الأهداف الجزيئية والعلاجات السرطانية، تؤكد سبب اهتمام المجال الكبير بهذا العلاج التجريبي.

على مدى عقود، مثلت طفرات p53 ضعفًا علاجيًا رئيسيًا. حوالي نصف جميع سرطانات الإنسان تحتوي على تغييرات في p53، ومع ذلك، حتى الآن، لم تكن هناك أدوية معتمدة يمكنها استهداف متغير TP53 Y220C بشكل خاص—وهو طفرة توجد في مجموعة من المرضى مع خيارات علاج محدودة. يعالج PC14586 هذه الفجوة من خلال عمله كمحفز لإعادة تنشيط p53 من نوع أول في فئته.

كيف يعمل PC14586: استهداف الهيكل الطافر

يعتمد آلية الدواء على نهج هيكلي ذكي: حيث يرتبط PC14586 بشكل انتقائي بالجيب المحدد الذي يخلقه طفرة TP53 Y220C، مما “يصوب” بشكل أساسي الشكل الهندسي غير الطبيعي للبروتين ويعيد قدرته على كبح الورم. يسمح هذا الهيكل المستهدف لـ PC14586 للـ p53 الطافر باستعادة وظيفة النوع البري، مما يحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية مع تقليل الآثار الجانبية غير المستهدفة.

النتائج السريرية: الفعالية عبر أنواع الأورام

من بين 67 مريضًا قابلًا للتقييم السلامة، عولجوا بجرعات فعالة (1150 ملغم يوميًا وما فوق)، ظهرت استجابات مرضية ذات معنى:

• معدلات الاستجابة: عند الجرعة الموصى بها للمرحلة الثانية وهي 2000 ملغم يوميًا، وصل معدل الاستجابة الإجمالية المؤكدة إلى 38% (6 من 16 مريضًا قابلًا للتقييم)؛ عبر نطاق الجرعات الفعالة الأوسع، أظهر 34% من 38 مريضًا استجابة.
• الاستجابات المستدامة: كانت مدة الاستجابة المتوسطة سبعة أشهر، مما يشير إلى فائدة سريرية مستدامة بدلاً من تحسينات عابرة.
• تنوع الأورام: تم توثيق استجابات مؤكدة في عدة أورام صلبة، بما في ذلك سرطانات المبيض والثدي والبروستاتا والرئة الصغيرة الخلية وسرطان بطانة الرحم—جميعها تحتوي على طفرات TP53 Y220C وحالة KRAS طبيعية.

كان المرضى قد تلقوا علاجًا مسبقًا بشكل كبير، بمتوسط ثلاث خطوط علاج نظامية (نطاق 1-9)، مما يدل على أن PC14586 يحتفظ بنشاطه حتى في حالات مقاومة الأدوية.

ملف السلامة: تحملية جيدة

كانت الأحداث السلبية المرتبطة بالعلاج بشكل رئيسي خفيفة إلى معتدلة (الدرجة 1-2)، وكانت أكثر الآثار الجانبية شيوعًا الغثيان، والقيء، وارتفاع الكرياتينين في الدم—وهو ما حدث لأكثر من 20% من المرضى. والأهم من ذلك، أن نسبة 3% فقط من المرضى توقفوا عن العلاج بسبب الأحداث السلبية، مما يبرز ميزة التحمل. ومن الجدير بالذكر أن السمية المعوية تحسنت عند تناول PC14586 مع الطعام، مما يوفر استراتيجية تخفيف بسيطة.

استراتيجية المرحلة الثانية: اختيار المرضى بدقة

استنادًا إلى أنماط الفعالية الناشئة من المرحلة الأولى، حددت شركة PMV مجموعة مرضى المرحلة الثانية المكررة: أولئك الذين لديهم أورام إيجابية لـ TP53 Y220C وحالة KRAS طبيعية. تشكل هذه المجموعة حوالي 90% من جميع المرضى الذين يعانون من طفرات TP53 Y220C، مما يمثل توازنًا مثاليًا بين الدقة العلاجية وحجم السوق الممكن استهدافه. تخطط الشركة لبدء تجربة تسجيلية للمرحلة الثانية في أوائل 2024، مما يمثل نقطة تحول حاسمة.

الأهمية السريرية

أكدت الدكتورة أليسون م. شرام، طبيبة الأورام في مركز Memorial Sloan Kettering للسرطان وباحثة في دراسة PYNNACLE، قائلة: “المرضى الذين يعانون من طفرات TP53 Y220C لا يتوفر لهم حاليًا علاجات مستهدفة معتمدة. تشير بيانات السلامة والفعالية اليوم إلى أن PC14586 يمكن أن يلبي حاجة طبية غير ملباة بشكل كبير في الأورام الصلبة المتقدمة.”

منحت إدارة الغذاء والدواء سابقًا تصنيف المسار السريع لـ PC14586 للأورام الصلبة المتقدمة أو المنتشرة التي تحتوي على طفرات TP53 Y220C، مما يسرع من مسارات المراجعة التنظيمية.

المستقبل

تؤكد نتائج المرحلة الأولى هذه على الإمكانات العلاجية للعلاج الدقيق المستهدف لـ p53. مع تقدم PC14586 إلى التسجيل في المرحلة الثانية، ينتظر المجال تأكيد الفعالية في مجموعة المرضى المكررة—وهو خطوة حاسمة نحو أن يصبح أول علاج لإعادة تنشيط p53 معتمد عبر أنواع سرطانية متعددة.