**التقدم في تطوير علاج متعدد الأهداف AXA1665 للمرحلة الثانية لإدارة الاعتلال الدماغي الكبدي المتكرر**

شركة أكسيلا، شركة التكنولوجيا الحيوية في المرحلة السريرية التي تطور مركبات منظم الأيض الداخلي (EMM)، اتخذت خطوة مهمة من خلال تفعيل المواقع التجريبية الأولية وبدء تجنيد المرضى لدراسة EMMPOWER. تمثل هذه الدراسة العالمية الموزعة من المرحلة الثانية نهجًا شاملاً لمعالجة الاعتلال الدماغي الكبدي الظاهر (OHE)، وهو مضاعفات خطيرة تؤثر على الأفراد المصابين بتليف الكبد.

**فهم التحدي السريري**

يظهر الاعتلال الدماغي الكبدي كواحد من أكثر المضاعفات تدميراً لتليف الكبد، ويتميز بخلل في توازن الأحماض الأمينية، وتراكم الأمونيا، وهزال العضلات التدريجي الذي يضعف الوظيفة الإدراكية والعصبية بشكل جماعي. يظهر الشكل الظاهر—OHE—كاضطراب عصبي سريري يمكن ملاحظته دون الحاجة لاختبارات متخصصة. بالإضافة إلى معاناة الأفراد، يسبب OHE تكاليف صحية كبيرة ويمثل محركًا هامًا للمراضة والوفيات في سكان تليف الكبد. تظل طرق العلاج الحالية محدودة، حيث تركز العلاجات الموجودة بشكل رئيسي على استقلاب الأمونيا فقط، مما يترك فجوة علاجية كبيرة.

**إطار دراسة EMMPOWER**

يتكون المنتج التجريبي لشركة أكسيلا AXA1665 من تركيبة من ثمانية مكونات من الأحماض الأمينية مصممة للتأثير على مسارات الأيض المتعددة في أنظمة الأعضاء المترابطة—الكبد، والعضلات، وميكروبيوم الأمعاء. ستقيم دراسة EMMPOWER هذه الاستراتيجية متعددة الأهداف من خلال تصميم عشوائي، ومزدوج التعمية، ومراقب بواسطة دواء وهمي، عبر أكثر من 70 موقعًا سريريًا دوليًا.

سيسجل الدراسة حوالي 150 مريضًا لديهم سجل سابق لنوبات OHE وعيوب معرفية عصبية حالية، مع استمرار علاج اللاكتولوز، مع أو بدون تصنيف الريفاكسيمين. سيتلقى المشاركون إما 53.8 غرام يوميًا من AXA1665 أو دواء وهمي متطابق السعرات الحرارية يُعطى في ثلاث جرعات مقسمة على مدار فترة علاج مدتها 24 أسبوعًا، تليها أربعة أسابيع من مراقبة السلامة.

**تصميم التجربة والنقاط النهائية**

القياس الرئيسي للفعالية يركز على نسبة المرضى الذين يحققون تحسنًا بمقدار ≥2 نقطة في درجة الاعتلال الدماغي الكبدي النفسي (PHES) بعد فترة العلاج. ستتابع التقييمات الثانوية أحداث OHE المتكررة، ووقت الوصول إلى أول تدهور عصبي يتطلب دخول المستشفى، والمعايير الوظيفية بما في ذلك مؤشر هشاشة الكبد. تشمل التقييمات الإضافية تركيزات الأمونيا الدائرية، وتطبيع ملف الأحماض الأمينية، وتقليل علامات الالتهاب.

**الأساس الآلي**

أظهرت الدراسات السريرية السابقة أن AXA1665 هو مركب ذو إمكانات علاجية متعددة الأوجه. أظهرت الدراسات في المراحل المبكرة تحسينات في تصفية الأمونيا، وإعادة توازن الأحماض الأمينية، والحفاظ على وظيفة العضلات، والأداء المعرفي العصبي. من خلال استهداف آليات مرضية متعددة في آن واحد بدلاً من الاعتماد فقط على تقليل الأمونيا، يسعى برنامج EMMPOWER إلى إثبات ما إذا كانت هذه المنصة يمكنها إعادة ضبط الاختلالات الكيميائية الحيوية الكامنة وراء الفيزيولوجيا المرضية لـ OHE.

أكد الدكتور أندريس دوتا-روخو، الباحث الرئيسي وأخصائي أمراض الكبد من جامعة بيتسبرغ، على الحاجة السريرية: "يترك المشهد العلاجي الحالي المرضى بخيارات محدودة، ومعظم الطرق المعتمدة تعالج آلية مرض واحدة فقط. يمثل الهيكل متعدد الأهداف لـ AXA1665 تحولًا مفاهيميًا في هذا المجال الذي يعاني من نقص كبير في العلاج."

**الرؤية العلاجية الأوسع**

يعكس تصنيف EMMPOWER استراتيجية أكسيلا في وضع العلاجات المعتمدة على EMM كعوامل قادرة على تعديل العوامل المسببة للأمراض الأساسية عبر حالات معقدة متعددة. تمتد خطط الشركة إلى ما هو أبعد من OHE، مع برامج تطوير موازية تستهدف التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) من خلال استراتيجيات تعديل الأيض المماثلة.

تعمل جزيئات EMM—التي تشمل الأحماض الأمينية والوسائط الأيضية التي تحدث بشكل طبيعي—كمنظمات بيولوجية لعملية الأيض البشري. من خلال تصميم مجموعات مميزة من EMM بنسبة محسنة، تسعى أكسيلا إلى إنشاء علاجات تؤثر على عدة مسارات أيضية في آن واحد، معالجًة الأمراض من أساسها الكيميائي الحيوي بدلاً من معالجة الأعراض المنفردة فقط.

**السياق التنظيمي والسريري**

تم إجراء التقييمات السريرية السابقة التي تدعم AXA1665 كدراسات غير استقصائية للأدوية الجديدة (IND) وفقًا لتوجيهات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لدراسات الأطعمة، حيث تم تقييم السلامة، والتحمل، والتأثيرات الأيضية في كل من السكان الأصحاء والمرضى. يمثل الانتقال إلى المرحلة الثانية الرسمية ضمن إطار الـIND تصعيدًا نحو مسارات الموافقة العلاجية المحتملة.

يمثل هذا التقدم في التجربة تقدمًا مهمًا في معالجة مجال يفتقر إلى ابتكارات دوائية حديثة واحتياجات سريرية غير ملباة بشكل كبير في مجال أمراض الكبد.